サイエンスアプローチ

細胞エネルギーを標的とする慢性疾患の治療

特に2型糖尿病と非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)をはじめとする代謝性疾患に対しては、細胞生体エネルギーのバランスを改善する治療アプローチが有望視されています。Poxel社は、細胞生体エネルギーの調節において、以下の重要な標的に着目した研究開発を進めてきました。

  • ミトコンドリア呼吸鎖(MRC)
  • AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)の直接的活性化
  • ミトコンドリアピルビン酸キャリア(MPC)の阻害

ミトコンドリア-細胞のエネルギー源

Poxel社は、Imegliminが糖尿病の病態および糖尿病に起因する微小血管性・大血管性合併症に関連するミトコンドリアの機能障害に作用することで、ミトコンドリアのエネルギー産生を調節できると考えています。

ミトコンドリアは、グルコースや脂肪酸等の栄養を酸化させることにより、細胞エネルギーの一次単位であるアデノシン三リン酸(ATP)を産生する、いわば細胞の発電所であり、このATP産生によりエネルギーのバランスを調節し、代謝機能を改善します。

糖尿病の病態生理では、過剰な食事の摂取や運動不足等の生活習慣により、栄養の供給がエネルギーの消費を上回り、エネルギーのバランスが崩れています。この不均衡により、ミトコンドリア呼吸鎖複合体からの活性酸素(ROS)の産生が増え、呼吸鎖複合体の機能にさらなる障害をきたし、その結果、グルコースに対するインスリンの分泌が不足し、インスリン感受性が低下します。

Poxel社は、Imegliminがミトコンドリア呼吸鎖複合体の活動を調節し、この不健康な状況下におけるROSの過剰産生を抑えることでミトコンドリアの機能を改善させると考えています。ミトコンドリアへの作用により、Imegliminは各器官のグルコースやインスリンに対する感受性を回復させ、下記のような効果に関与します。

  • 膵臓による血糖依存的なインスリン分泌の増加
  • 肝臓による過剰な糖新生の減少
  • 筋肉によるグルコースの取り込みと利用の促進

Imegliminは、ミトコンドリア膜透過性遷移孔 (PTP) の開口と膵臓のβ細胞やヒト内皮細胞の細胞死を防ぐことが示されており、膵臓のβ細胞塊を保護する作用により、疾患の進行を遅らせる可能性があると考られています。また、Imegliminの内皮細胞障害の改善効果により、早期に血管を保護し、2型糖尿病の血管合併症の発症を遅らせるまたは進行を抑える可能性があります。

以下の図は、糖尿病の細胞におけるミトコンドリアとその膜を示すとともに、ミトコンドリアに対するImegliminの作用機序を示しています。

AMPK酵素-細胞のエネルギーセンサー

AMPプロテインキナーゼ(AMPK)は、細胞エネルギーの恒常性を維持する役割をはたすエネルギーセンサーです。細胞生体エネルギーの状態に応じて、AMPKの活性化が異化作用を促進し、または同化作用を抑制します。代謝において重要な役割を担うAMPKを標的とすることで、NASHなどの慢性代謝性疾患の治療薬として幅広い適応を検討する機会が提供されることになります。AMPKを標的とすることは、NASHの進行に関係している脂肪肝、炎症、細胞の肥大化および線維化の主要な病態生理学的プロセスに有効性を示す可能性があるため重要です。また、AMPKの活性化は、高血糖、インスリン抵抗性、脂質異常症、炎症および肥満などの循環器系リスク因子も標的とすることで、NASHの併存疾患の治療にも寄与することが期待されます。

これまでに得られている臨床試験や非臨床試験の結果より、AMPKの直接的活性化因子であるPXL770は、下記の作用を示しました。

  • インスリン感受性の改善
  • 脂肪症の主要因である新規脂肪酸合成と脂肪分解の阻害
  • 肝臓と脂肪組織における炎症の抑制
  • 線維化につながる繊維形成促進の抑制
  • 心血管性リスク因子の低減

MPCの阻害-「燃料」の調節役

ミトコンドリアピルビン酸キャリア(MPC)は、エネルギーの「燃料」を調節する機能をもち、このMPCを阻害することにより、脂肪の利用を促進し、インスリン感受性を向上させ、炎症も抑制させることが期待されています。

R-立体異性体であるPXL065は、ミトコンドリアピルビン酸キャリアMPCの阻害薬であり、ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体-γ(PPARy)活性化がほぼみられず、ピオグリタゾンのS-立体異性体に関連する副作用もほとんどみられませんでした。PXL065は、動物モデルを使用した非臨床試験において、ピオグリタゾンの抗炎症性効果やNASHに対する有効性が確認されています。S-立体異性体の副作用とされている体重増加や体液貯留は、ほとんどまたは全く認められませんでした。これまでの非臨床試験および第Ⅰ相臨床試験の結果、PXL065は、ピオグリタゾンより優れたNASH治療薬になる可能性があると考えています。

2型糖尿病の特徴

2型糖尿病の病態生理上の特徴は、代謝および細胞のエネルギー活動においてバランスが崩れることです。2型糖尿病では、患者の運動不足等の生活習慣により、エネルギーの需要供給のバランスが崩れ、最終的にはミトコンドリア機能障害に発展します。

糖尿病の病態生理上、代謝のバランスが崩れるとミトコンドリアが負荷をうけ、ミトコンドリアの機能障害、活性酸素(ROS)の過剰産生、酸化能の低下を来たし、結果として、インスリン感受性の高い組織に脂肪が蓄積し、最終的にインスリン抵抗性が引き起こされ糖尿病に至ります。

2型糖尿病患者の体では何が起きているのか?

科学的な調査結果によれば、インスリン感受性の高い組織(肝臓、筋肉、脂肪組織)やインスリン抵抗性を示す2型糖尿病患者の膵臓に存在するミトコンドリアの量または酸化能の変化が糖尿病と深く結びついているという概念が支持されています。これらの研究より、酸化不全および組織内の異常な脂肪の蓄積が、インスリンシグナルの障害によるインスリン感受性と代謝柔軟性の低下に関連している可能性が示唆されました。

糖尿病の市場概況

国際糖尿病連合(International Diabetes Federation:IDF)によると、2017年時点で、世界の20~79歳の糖尿病患者数は4億2500万人であり、そのうち90%以上は2型糖尿病の患者でした。また、IDFによると、米国の糖尿病患者数は、2017年時点で3020万人であり人口の9.3%を占めているという結果が報告されています。

独立した市場分析専門会社であるDecision Resources社によると、2017年時点で糖尿病治療薬の売上額は、Poxel社がG7としている米国、日本、ドイツ、イタリア、英国、フランスおよびスペインだけで610億ドルを超えていました。また、2027年までに、これらの市場での売上は760億ドルに成長すると予測されています。

非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)について

非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)は、原因不明の代謝性疾患で、近年、急速に世界中で患者数が増加しています。NASHは、肝臓に脂肪が蓄積し、その結果、炎症や線維化が引き起こされることを特徴としています。長期間無症状の場合がありますが、その間も病状は進行し、重度の障害や肝線維化を引き起こす可能性があり、最終的には肝不全や肝臓がんに至ることもあります。NASHの主なリスク因子は、肥満、血中脂質の上昇(コレステロールや中性脂肪など)および糖尿病であり、現在のところ、NASHを治癒可能とする特異的な治療方法は確立されていません。

NASH市場概況

国立糖尿病・消化器・腎疾病研究所(the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)によると、肝臓に脂肪が蓄積する非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)は、米国で最も患者数が多い肝疾患の一つであり、世界人口の約20%を占め2型糖尿病の70%近くがNAFLDに罹患しています。

NASHはNAFLDが重症化した肝疾患で、肝硬変や肝細胞癌を進行させます。公開されている調査結果によると、NAFLD患者の約10~30%がNASHへ進展しています。