サイエンスアプローチ

当社の基本サイエンスアプローチ

細胞エネルギーを標的とする慢性疾患の治療

細胞エネルギー活動のバランスを取り戻すアプローチは、特に2型糖尿病や非アルコール性脂肪性肝疾患(NASH)をはじめとする代謝疾患の治療おいて有望な手法です。ポクセルは、研究戦略の焦点を細胞エネルギー活動の調整において重要な下記の二つに絞り込みました。

  • ミトコンドリア
  • AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)

ミトコンドリア 「細胞のエネルギー源」

ミトコンドリアは、細胞の発電所のような機能を持ち、エネルギーバランスや代謝の調整に寄与します。ミトコンドリアは食事から摂取されたグルコースや脂肪酸等の栄養を酸化させることにより、アデノシン三リン酸(ATP)という形でエネルギーを産生します。そのため、代謝疾患の病態生理において、重要な役割をにないます。例えば、糖尿病の病態生理において、代謝機能のバランスが崩れるとミトコンドリアが負荷をうけ、機能不全や酸化能の低下を引き起こします。その結果、インスリン感受性の高い組織で脂肪を蓄積させ、最終的にはインスリン抵抗性、そして糖尿病を発症させます。ミトコンドリア機能障害は、非アルコール性脂肪性肝疾患においても重要な役割を持っています。脂肪が蓄積した環境で、機能障害を起こしている呼吸鎖で活性酸素が産生され続けると肝臓で酸化ストレスが発生し、結果的に肝細胞のアポトーシスや壊死に至る可能性があります。

AMPK「重要なエネルギーセンサー」

AMPKは細胞エネルギーのホメオスタシスを維持するエネルギーセンサーです。細胞エネルギー活動の状況に応じて、AMPKは異化作用を促進し、同化経路を低下させます。代謝に大きく関わるAMPKを標的とすることで、NASHなどの慢性代謝疾患を幅広く適応症とすることが考えられます。NASHにおいては、AMPKを標的とすることで、疾患の発症に関わる脂肪蓄積、炎症、およびの線維化の3つの病態生理プロセスに働きかけることが期待されます。また、AMPKはNASHの合併症をも治療する可能性があり、特に高血糖、インスリン抵抗性、脂質異常症、炎症、および肥満などの心血管系疾患のリスク因子の低下が期待されます。

ミトコンドリア機能障害が関わる代謝疾患

  • 2型糖尿病

  • NASH

2型糖尿病の特徴

2型糖尿病の病態生理は、代謝および細胞のエネルギー活動においてバランスが崩れることに特徴があります。2型糖尿病は、患者さんの日常の運動が不足する等の生活習慣により、エネルギーの需要供給のバランスが崩れたため、最終的にはミトコンドリア機能障害に発展していきます。

代謝のバランスが崩れるとミトコンドリアが負荷をうけ、ミトコンドリアの機能障害、活性酸素の過剰産生、酸化能の低下を誘発し、結果としてインスリン感受性の高い組織で脂肪が蓄積します。最終的には、インスリン抵抗性が生じ糖尿病に至ります。

2型糖尿病患者さんの身体では何が起きているのか?

最新の科学から、インスリン抵抗性を示す2型糖尿病の患者さんでは、インスリン感受性の高い組織(肝臓、筋肉、脂肪組織)や膵臓のミトコンドリアにおける変化及び酸化能は糖尿病と深く結びついていることが示唆されています。また、この酸化不全と組織内の異常な脂肪の蓄積は、インスリンシグナルの障害によるインスリン感受性と代謝柔軟性の低下に関連する可能性があります。

非アルコール性脂肪性肝疾患(NASH)

非アルコール性脂肪性肝疾患(NASH)は、原因不明の代謝疾患で、近年、急速に世界中で患者が増加しています。NASHの特徴は、肝臓に脂肪が蓄積し、その結果、炎症や線維化を引き起こすことです。長期間無症状の場合がありますが、その間も病状は進行し重度の障害や肝線維化を引き起こす可能性があり、最終的には肝不全や肝臓がんに至ることもあります。NASHの主なリスク因子は肥満、血中脂質の上昇(コレステロールや中性脂肪など)、および糖尿病です。現在のところ、NASHに対する治癒可能な治療方法は存在していません。