NASH

À propos de la stéatohépatite non alcoolique (NASH)

La stéatohépatite non alcoolique (NASH) est une maladie métabolique dont l’origine est mal connue et qui devient rapidement une épidémie mondiale. Elle se caractérise par une accumulation de graisse dans le foie, provoquant une inflammation et une fibrose. Cette maladie peut rester silencieuse pendant longtemps, mais elle peut évoluer vers des lésions sévères et une fibrose, pouvant à terme aboutir à une insuffisance hépatique et/ou un cancer du foie. Les facteurs de risque typiques de la NASH sont l’obésité, des taux élevés de lipides sanguins (tels que le cholestérol et les triglycérides), et le diabète. Il n’existe à l’heure actuelle aucun traitement disponible contre la NASH.

Selon les analyses réalisées par le National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), caractérisée par une accumulation de graisse dans le foie, est une des maladies hépatiques les plus courantes aux États-Unis. Elle touche environ 20% de la population mondiale et jusqu’à 70% des patients atteints de diabète de type 2.

La NASH est une forme sévère de NAFLD. Ces maladies hépatiques peuvent évoluer vers une cirrhose ou un carcinome hépatocellulaire. D’après la littérature, environ 10 % à 30 % des patients atteints de NAFLD souffrent également de la NASH et environ 40 à 50 % des patients atteints de NASH souffrent également d’un diabète de type 2.

Le PXL065 est un nouvel agent oral, premier de sa classe, présentant une utilité thérapeutique potentielle pour le traitement de la NASH.

PXL065, une nouvelle approche pour le traitement de la NASH

Le PXL065 offre une nouvelle approche pour le traitement de la NASH. Le PXL065 est le stéréoisomère R de la pioglitazone stabilisé par substitution au deutérium (isomère R unique), dont la molécule mère est commercialisée depuis 1999 pour le traitement du diabète de type 2. La pioglitazone est un mélange en proportion égales de deux molécules miroirs (stéréoisomères R et S) qui s’interconvertissent in vivo, qui agit à la fois sur l’inhibition du transporteur mitochondrial du pyruvate (MPC) et sur l’activation du récepteur PPARγ. La pioglitazone a fait l’objet de nombreuses études cliniques de phase II, III et IV pour le traitement de la NASH, démontrant sa capacité à résoudre la NASH sans aggraver la fibrose. C’est le seul médicament recommandé pour les patients souffrant de NASH confirmée par biopsie dans les Directives Pratiques publiées par l’AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) et par l’EASL (European Association for the Study of the Liver).

Néanmoins, son utilisation est limitée en raison des effets indésirables associés à l’activation des récepteurs PPARγ, tels que la prise de poids, les fractures osseuses et la rétention d’eau. Le PXL065, le stéréoisomère R de la pioglitazone, est un inhibiteur spécifique du transporteur MPC n’ayant que peu d’activité sur le récepteur PPARγ et ne provoquant pas les effets indésirables qui semblent être liés au stéréoisomère S de la pioglitazone. Des modèles précliniques ont mis en évidence une activité du PXL065 dans la NASH avec peu, voire aucune prise de poids ni rétention d’eau En 2022, le Bureau américain des Brevets et des Marques (U.S. Patent and Trademark Office - PTO) a délivré un nouveau brevet pour le PXL065, qui décrit une forme spécifique de cette molécule aux propriétés uniques. Il lui confère une protection supplémentaire jusqu’en 2041, avec une couverture internationale et une extension potentielle de la durée du brevet de 5 ans supplémentaires.

Les résultats de l’étude de phase II de l’étude pour le PXL065 dans la NASH (DESTINY-1) disponibles à ce jour montrent une réduction statistiquement significative du taux de masse grasse dans le foie d'autres marqueurs de fibrogénèse/risque de fibrose, ainsi que des effets positifs sur la fibrose et d'autres paramètres clés issus de l'analyse histologique. Par rapport aux données publiées sur la pioglitazone, la réduction des effets secondaires, tels que la prise de poids et l’apparition d'œdème est également manifeste. Sur la base des résultats précliniques, de Phase I et des résultats préliminaires de Phase II obtenus à ce jour, Poxel estime que le PXL065 pourrait avoir un profil thérapeutique supérieur à celui de la pioglitazone dans la NASH.

PXL065 - développement clinique

Le PXL065 est développé en utilisant la voie de la procédure 505(b)(2), procédure accélérée de la FDA, qui permet aux promoteurs de citer et d'exploiter les données publiques préexistantes d'une molécule de référence étroitement liée - dans ce cas la pioglitazone (y compris les données précliniques et cliniques sécurité).

Résultats de Phase II

Au 3e trimestre 2022, des premiers résultats positifs de l’étude de Phase II (DESTINY-1) ont été publiés, indiquant que l'étude a atteint son critère principal d’évaluation avec une réduction du taux de masse grasse dans le foie à toutes les doses. Les résultats histologiques, issus de biopsies hépatiques appariées, ont montré une amélioration de la fibrose sans aggravation de la NASH, cohérente avec une diminution dose-dépendante des biomarqueurs de fibrogénèse et des scores de risque de fibrose. De plus, une amélioration d'autres critères histologiques associés à la NASH a été observée. Le profil d'innocuité du PXL065 est cohérent, comparé aux résultats publiés sur la pioglitazone, avec une réduction des effets secondaires liés à l’activation des récepteurs PPARγ. Sur la base des résultats positifs de l'étude DESTINY-1, le PXL065 sera développé en priorité pour le traitement de la NASH et une recherche active d’un partenaire pour poursuivre son développement est menée.

Cette étude de Phase II de 36 semaines chez des patients NASH non cirrhotiques confirmés par biopsie a évalué trois doses de PXL065 avec contrôle placebo chez 117 patients randomisés dans un des 4 groupes de traitement journalier (7,5 mg, 15 mg, 22,5 mg, placebo). L'évaluation des modifications histologiques était basée sur des biopsies hépatiques appariées obtenues chez des patients atteints de NASH avant et après une période de traitement de 36 semaines par le PXL065 ou par un placebo. Cette étude n’a pas été dimensionnée pour permettre de détecter des changements statistiquement significatifs des critères d'évaluation histologiques.

les résultats de DESTINY-1 sont présentés ci-dessous :

Les résultats concernant l'histologie hépatique et d’autres paramètres montrent les éléments suivants :

Critères histologiques 

  • Une amélioration de la fibrose d’au moins 1 stade sans aggravation de la NASH, un des critères d’approbation de la FDA, a été observée chez 31 à 50% des patients ayant reçu le PXL065 contre 17% des patients ayant reçu le placebo. Sur l’ensemble des traitements effectués avec le PXL065 (données cumulées), 39% des patients ont obtenu une amélioration de la fibrose ≥ 1 stade sans aggravation de la NASH contre 17% avec le placebo.

Évolution de la masse grasse dans le foie et de marqueurs clés de la fibrose et des lésions hépatiques

  • Le critère principal d'évaluation de l'efficacité a été atteint : une diminution relative statistiquement significative (p=0,024 à p=0,008) du taux moyen de masse grasse dans le foie, par rapport au groupe placebo, de 21% à 25% a été observée à 36 semaines à toutes les doses de PXL065. Par ailleurs, 40% des patients ayant reçu le PXL065 à la dose de 22,5 mg ont obtenu une réduction relative supérieure à 30% du pourcentage de masse grasse dans le foie (données précédemment publiées).

  • Une diminution dose-dépendante du PIIINP (biomarqueur de la fibrogénèse, p=0,02 à 22,5 mg) et du score de fibrose NAFLD (p=0,04 à 22,5 mg) ainsi que des améliorations dose-dépendantes d'autres marqueurs de fibrogénèse/risque de fibrose (ProC3[1], ELF, Fib4) ont été observées.

Sécurité et innocuité

  • Il n'y a pas eu d’effet dose-dépendant sur la prise de poids : une augmentation mineure de 0,68 kg a été observée à la dose maximale de 22,5 mg par rapport au placebo (données précédemment publiées).
  • Une faible incidence d’œdèmes a été rapportée, sans lien avec le traitement reçu (identique entre le placebo et les dose de PXL065) et sans effet dose-dépendant (données précédemment publiées).
  • En ce qui concerne les autres mesures liées à la sécurité du traitement, il a été démontré que le PXL065 est globalement sûr et bien toléré ; le nombre de patients présentant des effets indésirables graves était comparable dans tous les groupes, y compris le groupe placebo. Aucun de ces effets indésirables graves n’a été associé au traitement (données précédemment publiées). 

Pharmacocinétique

  • Comme attendu, les dosages pharmacocinétiques ont montré des concentrations du PXL065 proportionnelles à la dose avec une exposition plus élevée du stéréoisomère R de la pioglitazone et plus réduite du stéréoisomère S (responsable de l’activation des récepteurs PPARγ) comparativement à la pioglitazone (données précédemment publiées). 

Résultats de Phase 1:

Les résultats de la première partie d’un essai de phase Ia, en ouvert, ont évalué la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique (PK) d’une dose unique de PXL065 comparé à la pioglitazone chez des sujets sains. Dans cet essai, 12 volontaires sains ont reçu une dose orale unique de 45 mg de pioglitazone ou de 22,5 mg de PXL065. Un modèle pharmacocinétique a été généré sur la base des résultats de cette étude afin de prédire la dose de PXL065 qui produirait la même exposition à la R-pioglitazone que 45 mg de pioglitazone, ainsi que le nombre de jours de prise du médicament nécessaire pour atteindre cet équilibre. Par ailleurs, l’exposition à des métabolites agonistes de PPARγ a été comparée avec des doses équivalentes de PXL065 et de pioglitazone.

La modélisation PK a prédit qu’une dose de 15 mg de PXL065 devrait fournir la même exposition à la R-pioglitazone qu’une dose de 45 mg de pioglitazone. Les résultats PK et les simulations chez l’homme, associés aux études précliniques animales, suggèrent que le PXL065 pourrait potentiellement avoir la même efficacité sur la NASH que la pioglitazone, mais avec moins d’effets secondaires liés activation du récepteur PPARγ, tels que le la prise de poids et la rétention d’eau. Pendant l’étude de phase Ia, le PXL065 était bien toléré et aucun événement indésirable n’a été rapporté.

Comme indiqué dans les graphiques ci-dessous, l’analyse PK a montré que l’exposition plasmatique au PXL065 administré sous forme de comprimé augmentait de manière proportionnelle à la dose jusqu’à la dose de 30 mg, la dose testée la plus élevée. La stabilisation de la R-pioglitazone (R-pio) par substitution au deutérium était observée à toutes les doses étudiées, ce qui corrobore les résultats obtenus dans notre étude de phase Ia avec une dose unique.