NASH

À propos de la stéatohépatite non alcoolique (NASH)

La stéatohépatite non alcoolique (NASH) est une maladie métabolique dont l’origine est mal connue et qui devient rapidement une épidémie mondiale. Elle se caractérise par une accumulation de graisse dans le foie, provoquant une inflammation et une fibrose. Cette maladie peut rester silencieuse pendant longtemps, mais elle peut évoluer vers des lésions sévères et une fibrose, pouvant à terme aboutir à une insuffisance hépatique et/ou un cancer du foie. Les facteurs de risque typiques de la NASH sont l’obésité, des taux élevés de lipides sanguins (tels que le cholestérol et les triglycérides), et le diabète. Il n’existe à l’heure actuelle aucun traitement disponible contre la NASH.

Selon les analyses réalisées par le National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), caractérisée par une accumulation de graisse dans le foie, est une des maladies hépatiques les plus courantes aux États-Unis. Elle touche environ 20% de la population mondiale et jusqu’à 70% des patients atteints de diabète de type 2.

La NASH est une forme sévère de NAFLD. Ces maladies hépatiques peuvent évoluer vers une cirrhose ou un carcinome hépatocellulaire. D’après la littérature, environ 10 % à 30 % des patients atteints de NAFLD souffrent également de la NASH et environ 40 à 50 % des patients atteints de NASH souffrent également d’un diabète de type 2.

Le PXL065 et le PXL770 sont tous les deux de nouveaux agents oraux, premier de leur classe, présentant une utilité thérapeutique potentielle pour le traitement de la NASH.

PXL065, une nouvelle approche pour le traitement de la NASH

Le PXL065 offre une nouvelle approche pour le traitement de la NASH. Le PXL065 est le stéréoisomère R de la pioglitazone stabilisé par substitution au deutérium (isomère R unique), dont la molécule mère est commercialisée depuis 1999 pour le traitement du diabète de type 2. La pioglitazone est un mélange en proportion égales de deux molécules miroirs (stéréoisomères R et S) qui s’interconvertissent in vivo, qui agit à la fois sur l’inhibition du transporteur mitochondrial du pyruvate (MPC) et sur l’activation du récepteur PPARγ. La pioglitazone a fait l’objet de nombreuses études cliniques de phase II, III et IV pour le traitement de la NASH, démontrant sa capacité à résoudre la NASH sans aggraver la fibrose. C’est le seul médicament recommandé pour les patients souffrant de NASH confirmée par biopsie dans les Directives Pratiques publiées par l’AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) et par l’EASL (European Association for the Study of the Liver).

Néanmoins, son utilisation est limitée en raison des effets indésirables associés à l’activation des récepteurs PPARγ, tels que la prise de poids, les fractures osseuses et la rétention d’eau. Le PXL065, le stéréoisomère R de la pioglitazone, est un inhibiteur spécifique du transporteur MPC n’ayant que peu d’activité sur le récepteur PPARγ et ne provoquant pas les effets indésirables qui semblent être liés au stéréoisomère S de la pioglitazone. Des modèles précliniques ont mis en évidence une activité du PXL065 dans la NASH avec peu, voire aucune prise de poids ni rétention d’eau. PXL065 est une nouvelle entité chimique (new chemical entity-NCE).

PXL065 - développement clinique

Le PXL065 est développé en utilisant la voie de la procédure 505(b)(2), procédure accélérée de la FDA, qui permet aux promoteurs de citer et d'exploiter les données publiques préexistantes d'une molécule de référence étroitement liée - dans ce cas la pioglitazone (y compris les données précliniques et cliniques sécurité).

En septembre 2020, a débuté l’étude de Phase II (DESTINY). Cette étude de Phase II de 36 semaines chez des patients NASH non cirrhotiques confirmés par biopsie évalue trois doses de PXL065 avec contrôle placebo chez au moins 120 patients. Les résultats de cette étude, prévus au troisième trimestre 2022, seront utilisés pour aider à identifier la ou les doses pour un essai d'enregistrement de Phase III.

L’essai de Phase II est illustré ci-dessous:

Les résultats de la première partie d’un essai de phase Ia, en ouvert, ont évalué la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique (PK) d’une dose unique de PXL065 comparé à la pioglitazone chez des sujets sains. Dans cet essai, 12 volontaires sains ont reçu une dose orale unique de 45 mg de pioglitazone ou de 22,5 mg de PXL065. Un modèle pharmacocinétique a été généré sur la base des résultats de cette étude afin de prédire la dose de PXL065 qui produirait la même exposition à la R-pioglitazone que 45 mg de pioglitazone, ainsi que le nombre de jours de prise du médicament nécessaire pour atteindre cet équilibre. Par ailleurs, l’exposition à des métabolites agonistes de PPARγ a été comparée avec des doses équivalentes de PXL065 et de pioglitazone.

La modélisation PK a prédit qu’une dose de 15 mg de PXL065 devrait fournir la même exposition à la R-pioglitazone qu’une dose de 45 mg de pioglitazone. Les résultats PK et les simulations chez l’homme, associés aux études précliniques animales, suggèrent que le PXL065 pourrait potentiellement avoir la même efficacité sur la NASH que la pioglitazone, mais avec moins d’effets secondaires liés activation du récepteur PPARγ, tels que le la prise de poids et la rétention d’eau. Pendant l’étude de phase Ia, le PXL065 était bien toléré et aucun événement indésirable n’a été rapporté.

Comme indiqué dans les graphiques ci-dessous, l’analyse PK a montré que l’exposition plasmatique au PXL065 administré sous forme de comprimé augmentait de manière proportionnelle à la dose jusqu’à la dose de 30 mg, la dose testée la plus élevée. La stabilisation de la R-pioglitazone (R-pio) par substitution au deutérium était observée à toutes les doses étudiées, ce qui corrobore les résultats obtenus dans notre étude de phase Ia avec une dose unique.

PXL770, une thérapie au potentiel novateur pour les maladies métaboliques chroniques, dont la NASH

Le PXL770 est un nouveau candidat médicament qui active directement la protéine kinase activée par l'adénosine monophosphate (AMPK). L’AMPK est un régulateur clé de multiples voies métaboliques permettant de contrôler le métabolisme lipidique, l’homéostasie du glucose et l’inflammation. Étant donné son rôle central dans la régulation du métabolisme de l’organisme, nous pensons que cibler l’AMPK permettra d’explorer une large gamme d’indications dans les maladies métaboliques chroniques, y compris des maladies hépatiques telles que la NASH et les troubles métaboliques rares (ex. adrenoleukodystrophie).

L’activation directe de l’enzyme AMPK peut potentiellement traiter les causes profondes de la NASH en agissant sur les principaux processus physiopathologiques se déroulant dans le foie : la stéatose, l’inflammation, le ballonnement et la fibrose.

En ciblant directement le principal régulateur de l’énergie cellulaire, nous pensons que le PXL770 est bien idéalement positionné pour traiter la NASH. Sur la base des résultats obtenus avec de multiples modèles précliniques et des données de la littérature corroborant des effets cliniques potentiellement bénéfiques, nous pensons que l’activation de l’AMPK pourrait avoir un effet bénéfique sur les voies métaboliques, inflammatoires et profibrogéniques conduisant aux lésions hépatiques et à la NASH. Les études précliniques et cliniques effectuées à ce jour ont montré que le PXL770 :

  • Améliore la sensibilité à l’insuline ;
  • Inhibe les deux principales sources de stéatose, que sont la lipogenèse de novo dans le foie et la lipolyse ;
  • Réduit l’inflammation au niveau du foie et du tissu adipeux ;
  • Réduit les voies profibrogéniques conduisant à la fibrose ; et
  • Réduit les facteurs de risque cardiovasculaire.

PXL770 – développement clinique

Fin 2020, nous avons annoncé les résultats de notre essai de Phase IIa du PXL770. Le STAMP-NAFLD était un essai avec procédé aléatoire de 12 semaines, contrôlé par placebo, en groupes parallèles de 120 patients présumés atteints de NASH, diabétiques ou non. Cet essai a évalué trois schémas posologiques du PXL770 par rapport à un placebo. L'essai de phase 2a a atteint ses objectifs : Le PXL770 s'est avéré sûr et bien toléré.

Le nombre de patients, présentant des effets indésirables liés au traitement dans chaque groupe, était similaire à celui du placebo. Ces effets étaient principalement légers à modérés. Les résultats d'innocuité de l'essai de Phase IIa sont cohérents avec l'essai PXL770 PK/PD et le programme de Phase I.

Les effets du PXL770 pour réduire la teneur en graisse du foie et les enzymes hépatiques ont été observés avec une plus grande efficacité démontrée chez les patients atteints également de diabète de type 2. Cette observation est cohérente avec la publication montrant que l'activité AMPK endogène dans divers tissus est réduite dans les états de dysfonctionnement métabolique, y compris celui de l'hyperglycémie. De plus, des améliorations cliniquement significatives des taux de glucose (HbA1c et glycémie à jeun) ont été observées dans la sous-population du diabète de type 2. En tant que premier activateur direct de l'AMPK étudié dans les maladies humaines, ces résultats appuient la progression du développement de la NASH, y compris les principaux sous-groupes à haut risque (patients atteints de diabète de type 2) et les autres maladies métaboliques chroniques et rares.

En juin 2020, nous avons annoncé les résultats de notre essai PK-PD de Phase Ib du PXL770. Cet essai a étudié les effets d'une dose unique (500 mg une fois par jour pendant 4 semaines) de PXL770 chez 12 patients présentant une résistance à l'insuline et une NAFLD. Quatre sujets traités par placebo ont été inclus à des fins de comparaison. L'engagement de la cible AMPK a été démontré via un effet de PXL770 pour supprimer le DNL. Des signes supplémentaires d'efficacité ont également été observés dans cet essai, notamment des améliorations des scores de sensibilité à l'insuline et des taux de glucose lors d'un test de tolérance au glucose. Le profil PK était également cohérent avec les études de Phase I antérieures. Cette étude a montré que le PXL770 avait un profil d'innocuité et de tolérabilité favorable.

Dans les précédentes études de Phase I menées chez des sujets sains, le PXL770 s'est avéré bien toléré avec un profil d'effets indésirables acceptable. Sur la base d'une surveillance ECG attentive, le PXL770 n'a été associé à aucun allongement de l'intervalle QT, qui est une mesure de sécurité cardiaque, ni à aucune modification des autres paramètres de l'ECG. Les paramètres pharmacocinétiques du PXL770 étaient prédictifs d'une administration orale une fois par jour et étaient linéaires avec une tendance à la saturation à la dose testée la plus élevée. De plus, un essai spécifique d'interaction médicamenteuse avec la rosuvastatine n'a montré aucun potentiel d'interactions pharmacocinétiques défavorables.

La poursuite du développement du PXL770 dans la NASH attendra les résultats de l'étude de Phase II DESTINY1 en cours avec PXL065, et des études de Phase IIa de PXL770 et PXL065 dans l'adrénoleucodystrophie. prévus en 2022.

Association thérapeutique

Considérant l’hétérogénéité de la pathogénie de la NASH, nous pensons qu’il faut associer plusieurs approches pour agir sur les différents processus physiopathologiques impliqués dans la progression de la maladie. Nos deux produits phares développés pour la NASH ciblent des voies distinctes, et nous pensons que, grâce à leurs profils différenciés, le PXL770 (qui active l’AMPK de manière allostérique pour atténuer la surcharge métabolique dans les cellules hépatiques), et le PXL065 (qui inhibe le transporteur MPC afin de prévenir l’inflammation et la fibrose hépatiques) sont bien adaptés à une administration sous forme d’association thérapeutique, sous réserve de leur autorisation. Dans ce but, nous menons actuellement des études précliniques avec le PXL770 et le PXL065, administrés ensemble et en association avec d’autres traitements possédant des mécanismes d’action différents pouvant, selon nous, offrir des bénéfices additifs ou synergiques pour le traitement de la NASH.