A propos de l’adrenoleukodystrophie liée au chromosome X (ALD)

L'adrénoleucodystrophie liée au chromosome X (ALD) est une maladie neurométabolique orpheline causée par des mutations du gène ABCD1 qui code pour une protéine clé nécessaire au métabolisme des acides gras à très longue chaîne (VLCFA) par les peroxysomes (organites cellulaires). Un taux élevé de VLCFA entraîne une dégénérescence axonale et une démyélinisation à la fois du cerveau et de la moelle épinière associé à de l’inflammation et un dysfonctionnement mitochondrial. Nous pensons que nos deux plates-formes d'activateurs de l'AMPK et de TZD deutérées pourraient être utilisées dans laphysiopathologie de l'ALD.

Les formes de cette maladie comprennent l'ALD cérébrale (C-ALD) et l'adrénomyéloneuropathie (AMN) qui est la forme la plus courante - survenant généralement chez les jeunes adultes. L’apparition et la progression de ces formes de la maladie qui se chevauchent est illustré dans la figure ci-dessous. L'AMN est caractérisée par une axonopathie distale, chronique et progressive, impliquant les longs faisceaux de la moelle épinière et, dans une moindre mesure, les nerfs 5 périphériques, entraînant une raideur et une faiblesse progressives des jambes, une altération de la démarche et de l'équilibre, une incontinence et une perte de sensation. Presque tous les hommes atteints d’ALD développeront une AMN et de nombreuses femmes avec cette mutation présentent également des caractéristiques de l'AMN, avec une apparition plus tardive. La C-ALD est caractérisée par une démyélinisation inflammatoire des cellules du cerveau et affecte généralement les enfants, mais une maladie cérébrale peut également survenir à tout moment chez des hommes atteints d’AMN; ces lésions cérébrales de la substance blanche entraînent de graves déficits neurologiques et la mort.

ALD – Aperçu du marché

L’ALD est la leucodystrophie la plus courante avec une fréquence de cas similaire à celle de l'hémophilie - jusqu'à 1/10 000 de la population globale [https://rarediseases.org/]. Il n'y a pas de médicaments approuvés pour l'ALD (autres qu’un traitement substitutif par les glucocorticoïdes pour l'insuffisance surrénale associée). La C-ALD, lorsqu'elle est détectée pour la première fois dans la petite enfance, peut être traitée par greffe de cellules souches hématopoïétiques. Cependant, les greffes de cellules souches ne sont indiqués que dans les stades très précoces de l'ALD cérébrale (C-ALD) et présentent des risques d’effets indésirables.

Développement clinique

Dans l’ALD, le lancement de deux études cliniques identiques de preuve de concept par biomarqueurs de Phase IIa sur le PXL065 et le PXL770 est dès que possible, sous réserve de financements additionnels. L'accent initial sera mis sur les patients atteints d'adrénomyéloneuropathie (AMN), le sous-type d'ALD le plus fréquent. Deux études identiques recruteront des patients adultes, de sexe masculin souffrant d’AMN et évalueront la pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité du PXL065 et du PXL770 après 12 semaines de traitement sur la base de biomarqueurs pertinents de la maladie tels que l’effet sur les acides gras à très longue chaîne (VLCFA), le marqueur plasmatique caractéristique de la maladie.

Début 2022, la FDA a attribué le statut « Fast Track » (FTD) et la désignation de médicament orphelin (ODD) au PXL065 et au PXL770 pour le traitement des patients atteints d'adrénomyéloneuropathie (AMN), la forme la plus courante d'adrénoleucodystrophie liée au chromosome X (ALD). L’ODD est accordé par la FDA à de nouveaux traitements de maladies ou d’affections qui touchent moins de 200 000 personnes aux États-Unis. Le statut de médicament orphelin peut faire bénéficier une société d'une exclusivité commerciale potentielle de sept ans après l'approbation de la FDA, ainsi que de réductions sur certaines redevances relatives à la soumission de dossier, et de crédits d'impôt pour les dépenses liées aux essais cliniques qualifiés menés après l'obtention de la désignation orpheline.

Le statut « Fast Track » est conçu pour accélérer le développement de médicaments ayant démontré le potentiel de répondre à des besoins médicaux non satisfaits liés à des pathologies graves ou mortelles. La FDA note que « l’objectif du programme « Fast Track » est de mettre plus rapidement à la disposition des patients de nouveaux médicaments importants ». La demande de statut « Fast Track » doit être soumise par la Société qui développe le médicament et être accompagnée d’une analyse détaillée des données précliniques et cliniques.

Les principaux avantages du statut « Fast Track » incluent un accès simplifié à la FDA, avec des opportunités régulières et plus fréquentes de rendez-vous et de discussions. De plus, les médicaments en développement bénéficiant du statut « Fast Track » peuvent être éligibles à une procédure d’autorisation accélérée, grâce à laquelle ils peuvent être autorisés avant que les données définitives ne soient disponibles. Ils sont également éligibles à une procédure d’examen prioritaire, qui réduit de 10 à 6 mois la durée standard du processus de revue par la FDA d’une demande d’enregistrement. Le statut « Fast Track » permet également une revue continue, qui permet la soumission au fil de l’eau des sections de la demande d’enregistrement d’un nouveau médicament, ce qui accélère considérablement le processus d'approbation.

PXL065

Le PXL065 propose une nouvelle approche pour le traitement de l’ALD. Le PXL065 est le stéréoisomère R de la pioglitazone stabilisé par substitution au deutérium (isomère R unique), dont la molécule mère est commercialisée depuis 1999 pour le traitement du diabète de type 2.

De nombreuses publications scientifiques ont mis en avant l’intérêt des D-TZD dans l'ALD. Premièrement, la pioglitazone a démontré une forte efficacité dans le modèle ALD classique, la souris ABCD1 KO ; en outre, il a été démontré que la pioglitazone confère une neuroprotection dans d'autres cas. En outre, un mécanisme non génomique clé modulé par la pioglitazone et le PXL065 (et d'autres D-TZD) - le transporteur mitochondrial de pyruvate - MPC - est également impliqué en tant que cible de la neurodégénérescence.

Les résultats précliniques présentés ci-dessous démontrent que le PXL065 et la pioglitazone normalisent les taux élevés de VLCFA dans les cellules dérivées des patients, et qu'une augmentation du transporteur compensatoire ABCD2 peut être impliquée. In vivo chez la souris ABCD1, le PXL065 a également produit des réductions substantielles des VLCFA élevés dans le plasma, le cerveau et la moelle épinière ; ces effets étaient plus importants que ceux observés avec la pioglitazone, la molécule mère étudiée à la même dose. Des résultats expérimentaux supplémentaires comprenaient une amélioration observée de l'histologie neuronale et de la fonction locomotrice chez les souris ABCD1 KO après un traitement au PXL065.

Les résultats cliniques récents de la société de biotechnologie Minoryx sur une molécule apparentée, la leriglitazone, soutiennent également l'utilité potentielle des D-TZD et du PXL065 en particulier dans l'ALD. Bien que l'essai leriglitazone n'ait pas atteint son critère d'évaluation principal, plusieurs signes d'efficacité ont été observés, comme indiqué ci-dessous. Cependant, contrairement au PXL065, la leriglitazone est un puissant agoniste de PPARγ et produit prise de poids et œdème. Le PXL065 est conçu pour éviter une prise de poids ou un œdème significatif (basé sur l'action PPARγ) et offre un potentiel pour une plus grande efficacité.

PXL770

Le PXL770 est un nouveau candidat médicament qui active directement la protéine kinase activée par l'adénosine monophosphate (AMPK). L’AMPK est un régulateur clé de multiples voies métaboliques permettant de contrôler le métabolisme lipidique, l’homéostasie du glucose, l’inflammation, et de diverses autres fonctions cellulaires.

La justification de l'examen des activateurs de l'AMPK dans l'ALD est basée sur plusieurs résultats publiés qui montrent des liens entre l'AMPK et la maladie chez les animaux et les humains (diapositive ci-dessous). Sur la base de ces observations, le PXL770 a été évalué dans les modèles ALD in vitro et in vivo (graphiques ci-dessous). Le PXL770 a supprimé des niveaux élevés de VLCFA dans les cellules dérivées de patients avec une augmentation associée de l'expression du transporteur compensatoire ABCD2. Le traitement par PXL770 de souris ABCD1 KO a également supprimé une élévation du VLCFA dans la moelle épinière - et dans le cerveau et le plasma (non montré). Des résultats expérimentaux supplémentaires comprenaient une amélioration observée de l'histologie neuronale et du comportement neurologique chez les souris ABCD1 KO après un traitement chronique au PXL770.

Pour plus d’information sur le statut « Fast Track » (en anglais) consulter : https://www.fda.gov/patients/fast-track-breakthrough-therapy-accelerated-approval-priority-review/fast-track