Diabète

TWYMEEG® (Imeglimine)

Un nouveau médicament approuvé pour le diabète de type 2 avec un mécanisme d'action différencié

Japon/Asie

La demande d’enregistrement au Japon du TWYMEEG® (Dénomination commune internationale (DCI) : chlorhydrate d'Imeglimine) sous la forme de comprimés de 500 mg3 [1] , a été approuvée aujourd’hui pour le traitement du diabète de type 2 le 23 juin 2021.

L'approbation du TWYMEEG repose sur de nombreuses études précliniques et cliniques, dont le programme TIMES de Phase III (Trials of IMeglimin for Efficacy and Safety) conduit conjointement par Poxel et Sumitomo Dainippon Pharma. Ce programme comprenait trois études pivots pour évaluer l'efficacité et la sécurité du TWYMEEG chez plus de 1 100 patients.

Nous pensons que c’est le seul composé administré par voie orale possédant un double mécanisme d’action permettant à la fois d’augmenter directement la sécrétion d’insuline en réponse au glucose et d’améliorer la résistance à l’insuline. La mitochondrie est la centrale énergétique de la cellule et son dysfonctionnement est impliqué dans la physiopathologie du diabète de type 2. En ciblant les mitochondries - où le dysfonctionnement est une caractéristique clé de la physiopathologie du diabète, l'Imeglimine peut simultanément favoriser la sécrétion d'insuline par les cellules b pancréatiques en réponse à une glycémie élevée et réduire la résistance à l'insuline, comme résumé dans la figure ci-dessous.


Tiré de : Hallakou-Bozec et al, Mechanism of action of Imeglimin – a novel therapeutic agent for type 2 diabetes; Diabetes Obes Metab 2021, doi.org/10.1111/dom.14277

Au vu de ces effets, nous pensons que l’Imeglimine pourrait potentiellement ralentir la progression de la maladie et offrir des options thérapeutiques aux patients qui ne répondent plus aux traitements actuels. L’Imeglimine pourrait également être administrée en complément de traitements existants et avoir un impact sur les complications cardio-rénales du diabète.

À ce jour, l’Imeglimine a été évaluée dans 28 études cliniques et administrée à plus de 1 800 patients atteints de diabète de type 2 ainsi qu’à 400 sujets non diabétiques, aux États-Unis, en Europe et au Japon. Ces études ont montré que l’Imeglimine était bien tolérée, et nous avons observé des réductions statistiquement significatives du taux d’hémoglobine glyquée A1c (HbA1c), ainsi que d’autres paramètres de la glycémie, comparé au placebo.

[1] Dosage et administration : en général, pour les adultes, 1000 mg de chlorhydrate d'Imeglimine sont administrés par voie orale deux fois par jour, le matin et le soir.

Opportunité de marché au Japon

Selon le cabinet d’analyse de marché indépendant, Decision Resources, le Japon est le deuxième marché mondial du diabète après les États-Unis, avec un taux de croissance composé annuel supérieur à 18% entre 2008 et 2012, et potentiellement supérieur à 20% d’ici 2023. Le nombre de patients diabétiques au Japon est estimé à plus de 10 millions et les ventes sur ce marché ont dépassé les 4 milliards de dollars en 2020. Les caractéristiques de tarification et de remboursement des traitements pour le diabète au Japon, pourraient permettre une adoption rapide par le marché de nouveaux produits innovants. Nous pensons que cette tendance du marché devrait se poursuivre étant donné que le gouvernement japonais a fait du diabète une maladie cible dans son plan décennal de Promotion Nationale de la Santé.

Imeglimine : Programme de phase III TIMES au Japon

Les résultats des trois études pivotales TIMES ont montré une réduction du taux d’HbA1c, que l’Imeglimine soit administrée en monothérapie, en association avec l’insuline, ou en association avec des traitements existants disponibles au Japon.

Le programme TIMES comprend les trois études présentées ci-dessous, chacune réalisée avec une dose de 1 000 mg administrée par voie orale deux fois par jour.

TIMES 1

Dans cette étude randomisée, en double aveugle et avec contrôle placebo, une dose de 1 000 mg d’Imeglimine en monothérapie ou le placebo ont été administrés par voie orale deux fois par jour pendant 24 semaines à 213 patients.

Comme indiqué ci-dessus, il a été observé que l'essai TIMES 1 atteignait son critère d'évaluation principal, avec une variation moyenne statistiquement significative (p<0,0001) de l'HbA1c, corrigée par rapport au placebo en référence au -0,87 %, ainsi que ses principaux critères d'évaluation secondaires, notamment la glycémie à jeun. L'innocuité et la tolérabilité étaient bonnes, similaires au placebo.

TIMES 2

Cette étude d’une durée de 52 semaines TIMES 2, évalue l’innocuité et l’efficacité à long terme de l’Imeglimine chez 714 patients japonais atteints de diabète de type 2. Une dose de 1 000 mg d’Imeglimine a été administrée deux fois par jour par voie orale en association avec des antidiabétiques actuellement commercialisés au Japon. L’Imeglimine met en évidence une diminution du taux d’HbA1c par rapport à la valeur au début de l’étude comprise entre 0,56% et 0,92% lorsqu’elle était administrée en association avec divers antidiabétiques oraux, comme indiqué dans le graphique ci-dessous :

L’Imeglimine a notamment démontré une efficacité particulièrement robuste en association avec des inhibiteurs de la DPP-4, traitement le plus répandu au Japon et prescrits à environ 80% des patients traités pour un diabète de type 2 (Données IQVIA et données NDB pour l’exercice 2016).

TIMES 3

En juin 2019, les premiers résultats des 16 premières semaines de l’étude randomisée, en double aveugle et avec contrôle placebo, ont évalué l’efficacité et l’innocuité de l’Imeglimine comparé au placebo chez 215 patients japonais lorsqu’elle s’ajoute à l’insulinothérapie. Ces patients ont reçu une dose de 1 000 mg d’Imeglimine administrée par voie orale deux fois par jour en association avec l’insuline, et ils ont été comparés aux patients ayant reçu le placebo et l’insuline.

Dans cette étude, la tolérabilité globale et le profil d'événements indésirables de l'Imeglimine se sont avérés similaires à ceux du placebo.

A dose quotidienne d’insuline fixe, comme défini dans le protocole, le nombre de patients ayant présenté des hypoglycémies sous Imeglimine était identique au groupe placebo. Aucun événement d’hypoglycémie sévère n’a été rapporté, la majorité des hypoglycémies étant qualifiées de légères.

Durant la période d’extension ouverte de 36 semaines de l’étude TIMES 3, 208 patients japonais, sous insulinothérapie, ayant terminé les 16 premières semaines de l’étude ont reçu l’Imeglimine. Comme indiqué dans les graphiques ci-dessous, la période d’extension en ouvert a mis en évidence une diminution moyenne du taux d’HbA1c de 0,64% par rapport à la valeur au début de l’étude chez les patients ayant reçu l’Imeglimine pendant 52 semaines (Imeglimine et insuline pendant 16 semaines, puis à nouveau pendant 36 semaines), et de 0,54% chez les patients ayant reçu l’Imeglimine et l’insuline uniquement pendant les 36 dernières semaines (placebo et insuline pendant 16 semaines, suivi de 36 semaines de traitement combinant l’Imeglimine et l’insuline).

Opportunité de marché en Chine

Selon la société IQVIA, le diabète de type 2 a été diagnostiqué chez environ 112 millions d’adultes en Chine en 2017 et la prévalence de la maladie devrait augmenter d’environ 1,7% par an. En 2017, les ventes de traitements pour le diabète de type 2 ont atteint approximativement 3 milliards de dollars US, les antidiabétiques oraux représentant environ 50% du total. La Chine représentera une opportunité commerciale croissante pour l’Imeglimine, si celle-ci est autorisée.

Nous pensons que l’Imeglimine peut potentiellement cibler la population de patients actuellement traités avec des médicaments occidentaux en Chine, estimée à 29 millions, ainsi que la population considérable de patients atteints d’insuffisance rénale chronique (CKD) coexistente. Conformément au plan national de la Chine pour la prévention et le traitement des maladies non transmissibles, nous prévoyons aussi une augmentation du nombre de patients atteints de diabète de type 2 ayant accès à des médicaments antidiabétiques. En Chine et dans d’autres pays d’Asie de l’Est et du Sud-Est couverts par les droits de notre partenaire Sumitomo Dainippon Pharma, des rendez-vous avec les autorités règlementaires sont prévus pour discuter du développement et de la possibilité d’exploiter des données générées au Japon et dans d’autres pays.

US/Europe

Aux États-Unis, en Europe et dans les autres pays non couverts par l’accord conclu avec Sumitomo Dainippon Pharma, Poxel a récupéré les droits de l’Imeglimine au premier trimestre 2021 et examine désormais différentes options afin de poursuivre son développement dans ces pays. Son partenaire jusque-là, Metavant, filiale de Roivant dédiée aux maladies métaboliques, a eu des discussions avec la FDA (Food and Drug Administration) aux États-Unis qui a proposé une voie à suivre pour le programme de Phase III chez les patients insuffisants rénaux de stade 3b/4 souffrant de diabète de type 2. Les résultats d’une étude pharmacocinétique et pharmacodynamique (PK/PD) sur l’Imeglimine, montrant sa bonne tolérance dans cette population, conforme au profil de sécurité mis en évidence dans les études antérieures effectuées à ce jour.

Selon le CDC (Centers for Disease Control and Prevention), environ 2,4 millions d’adultes aux États-Unis sont atteints de diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique au stade 3b/4, et ces patients sont confrontés à un risque cardiovasculaire accru et à des problèmes complexes de contrôle de la glycémie.

Nous pensons que les patients diabétiques de type 2 et souffrant d’une insuffisance rénale chronique à un stade avancé ont besoin d’un nouveau traitement efficace, avec un profil de sécurité caractérisé par une réduction significative du risque d’hypoglycémie.

Le diabète de type 2 est aussi la cause principale d’insuffisance rénale chronique. Lorsque celle-ci est présente, le traitement du diabète de type 2 est plus compliqué et les options thérapeutiques plus limitées.

La plupart des médicaments antidiabétiques peuvent être utilisés pour traiter un diabète de type 2 chez les patients atteints d’une insuffisance rénale chronique légère. En revanche, lorsque l’insuffisance rénale chronique est à un stade avancé (3b/4), certains médicaments sont non recommandés voire contre-indiqués, ou ils nécessitent des ajustements de doses. En effet, ces médicaments peuvent entraîner chez ces patients, en fonction de la sévérité de l’insuffisance rénale : 1) des problèmes de tolérance ; 2) une perte d’efficacité sur le contrôle glycémique ; et 3) la nécessité d’ajuster les doses.

En conséquence de ces limites, il existe actuellement peu d’options thérapeutiques permettant aux patients atteints de diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique au stade 3b/4 de gérer leur maladie. Le mécanisme d’action de l’Imeglimine, basé sur des données non cliniques et des observations cliniques, pourrait potentiellement offrir un contrôle efficace de la glycémie aux patients atteints d’une insuffisance rénale chronique au stade 3b/4.