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Notre objectif est d’agir significativement sur les maladies métaboliques

Poxel est une société biopharmaceutique dynamique spécialisée dans le développement de médicaments innovants pour le traitement de maladies métaboliques, notamment, la stéatohépatite non alcoolique (NASH) et certaines maladies rares. TWYMEEG® (Imeglimine), produit phare de Poxel et premier d’une nouvelle classe de médicaments, qui cible le dysfonctionnement mitochondrial, a été approuvé et est commercialisé au Japon pour le traitement du diabète de type 2. La Société dispose actuellement de programmes cliniques et opportunités à un stade précoce de développement provenant de son activateur de la protéine kinase activée par l'adénosine monophosphate (AMPK) et de ses plateformes de molécules de thiazolidinediones deutérées (dTDZ) pour le traitement de maladies métaboliques chroniques et rares.

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Maladies métaboliques rares

Le PXL065 et le PXL770 dans l’adrénoleukodystrophie (ALD)

Il a été observé que le PXL065 améliore les principales caractéristiques de l'ALD dans des modèles précliniques, y compris à la fois les cellules dérivées de patients et dans un modèle classique de maladie de rongeur. Une demande de « nouveau médicament de recherche » (« Investigational New Drug », ou « IND ») a été soumise pour l'ALD/AMN auprès de l'autorité américaine de santé. Les données précliniques et les récents résultats cliniques positifs avec une molécule apparentée - la lériglitazone (Minoryx) - appuient l'utilité potentielle du PXL065 dans l'ALD. Le PXL065 se différencie de la pioglitazone et de la lériglitazone de plusieurs manières, notamment par son potentiel d'efficacité accrue et de réduction des effets secondaires.

Le PXL770 est un activateur oral direct de l'AMPK, premier de sa classe. Le développement clinique des Phases I et IIa à ce jour a démontré l'engagement de la cible et la traduction de plusieurs paramètres d'efficacité métabolique chez l'homme, ce qui suggère la probabilité d'une traduction plus large de ce mécanisme. Il a été observé que le PXL770 améliore les principales caractéristiques de l'ALD dans des modèles précliniques, y compris à la fois des cellules dérivées de patients et un modèle classique de maladie de rongeur.

Dans l’ALD, deux études cliniques de preuve de concept par biomarqueurs de Phase IIa sur le PXL065 et le PXL770 seront lancées dès que possible, sous réserve de financements additionnels, et les résultats sont attendus début 2023. L'accent initial sera mis sur les patients atteints d'adrénomyéloneuropathie (AMN), le sous-type d'ALD le plus fréquent. Chaque étude recrutera des patients adultes, de sexe masculin, souffrant d’AMN et évaluera la pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité du PXL065 après 12 semaines de traitement sur la base de biomarqueurs pertinents de la maladie, tels que l’effet sur les acides gras à très longue chaîne (VLCFA), le marqueur plasmatique caractéristique de la maladie.

Début 2022, la FDA (Food and Drug Administration) des États-Unis a accordé le statut « Fast Track » (« Fast Track Designation ») et la désignation de médicament orphelin (ODD) au PXL065, et le statut « Fast Track » au PXL770, pour le traitement des patients atteints d'adrénomyéloneuropathie (AMN), la forme la plus courante d'adrénoleucodystrophie liée au chromosome X (ALD). Le statut « Fast Track » est accordé par la FDA aux médicaments en développement qui visent à traiter des pathologies graves ou mortelles, et répondent à un besoin médical non satisfait. L’ODD est accordé par la FDA à de nouveaux traitements de maladies ou d’affections qui touchent moins de 200 000 personnes aux États-Unis. Le statut de médicament orphelin peut faire bénéficier une société d'une exclusivité commerciale potentielle de sept ans après l'approbation de la FDA, ainsi que de réductions sur certaines redevances relatives à la soumission de dossier, et de crédits d'impôt pour les dépenses liées aux essais cliniques qualifiés menés après l'obtention de la désignation orpheline.

PXL770 dans l’adrénoleukodystrophie (ALD)

Le PXL770 est un activateur oral direct de l'AMPK, premier de sa classe. Le développement clinique des Phases I et IIa à ce jour a démontré l'engagement de la cible et la traduction de plusieurs paramètres d'efficacité métabolique chez l'homme, ce qui suggère la probabilité d'une traduction plus large de ce mécanisme. Il a été observé que le PXL770 améliore les principales caractéristiques de l'ALD dans des modèles précliniques, y compris à la fois des cellules dérivées de patients et un modèle classique de maladie de rongeur.

Dans l’ALD, le lancement de l’étude clinique de preuve de concept par biomarqueurs de Phase IIa sur le PXL770 est prévu en milieu d’année, et les résultats sont attendus début 2023. L'accent initial sera mis sur les patients atteints d'adrénomyéloneuropathie (AMN), le sous-type d'ALD le plus fréquent. L’étude recrutera des patients adultes, de sexe masculin, souffrant d’AMN et évaluera la pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité du PXL770 après 12 semaines de traitement sur la base de biomarqueurs pertinents de la maladie, tels que l’effet sur les acides gras à très longue chaîne (VLCFA), le marqueur plasmatique caractéristique de la maladie.

Maladies rares - ALD

NASH

PXL065

Le PXL065, stéréoisomère R de la pioglitazone modifié par substitution au deutérium, fait l'objet d’une étude de Phase II (DESTINY-1). Bien que la pioglitazone ne soit pas autorisée par la FDA pour le traitement de la NASH, ce médicament est le plus largement étudié dans la NASH, et une étude de Phase IV a montré sa capacité à « résoudre et améliorer la NASH dans le traitement de la fibrose ». La pioglitazone est le seul médicament recommandé pour les patients atteints d’une NASH confirmée par biopsie par les Directives Pratiques publiées par l’AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) et par l’EASL (European Association for the Study of the Liver). Toutefois, son emploi hors indication pour la NASH est restreint en raison des effets indésirables liés à l’activation des récepteurs PPARγ, tels que la prise de poids, les fractures osseuses et la rétention d’eau.

La pioglitazone est un mélange en proportion égales de deux molécules miroirs (stéréoisomères R et S) qui s’interconvertissent in vivo. Par substitution au deutérium, la Société est parvenue à stabiliser chaque stéréoisomère et à définir leurs propriétés pharmacologiques opposées. Des études in vitro ont montré que le PXL065 n’a que peu d’activité PPARγ et il reproduit de manière sélective les effets non génomiques de la pioglitazone, liés au thiazolidinedione (TZD).Des modèles animaux précliniques ont mis en évidence que le PXL065 pourrait avoir une efficacité similaire à celle de la pioglitazone dans le traitement de la NASH, mais avec un profil d’effets secondaires amélioré en ce qui concerne la prise de poids et l’œdème, effets secondaires associés au stereoisomère S de la pioglitazone. Sur la base des résultats précliniques et de Phase I obtenus à ce jour, nous pensons que le PXL065 pourrait avoir un profil thérapeutique supérieur à celui de la pioglitazone pour la NASH.

PXL770

Le PXL770, un activateur direct de l’AMPK, premier de sa classe, a été évalué dans un essai de Phase IIa dans la NASH. L’AMPK a un rôle de régulateur de l’énergie cellulaire, par l’activation de voies métabolique ayant une fonction clé sur le contrôle du métabolisme lipidique, l’homéostasie du glucose et l’inflammation. De par ce rôle clé, la Société considère que cibler l’AMPK offre l’opportunité de poursuivre un large éventail d’indications pour traiter des maladies métaboliques chroniques, y compris les maladies affectant le foie - comme la NASH.

Dans l'essai de Phase IIa STAMP-NAFLD, il a été observé que le PXL770 produisait des améliorations significatives de la teneur en graisses hépatiques et des enzymes hépatiques avec une réponse plus importante chez les patients également atteints de diabète de type 2 (DT2) ; chez ces patients, des améliorations supplémentaires de la glycémie ont été observées. Le PXL770 s'est avéré sûr et bien toléré.

La poursuite du développement du PXL770dans la NASH sera défini sur la base des résultats des études de Phase IIa du PXL065 et PXL770 dans l’ALD et sur les résultats de Phase II du PXL065 dans NASH.

NASH

Diabète

TWYMEEG (Imeglimine), produit phare de Poxel et premier d’une nouvelle classe de médicaments, a été approuvé et est désormais commercialisé au Japon pour le traitement du diabète de type 2. L’Imeglimine possède un double mécanisme d’action unique qui permet de réduire la glycémie sanguine par son action pancréatique qui favorise la sécrétion d'insuline en réponse au glucose et une action extra-pancréatique qui améliore le métabolisme du glucose dans le foie et le muscle squelettique (suppression de la néoglucogenèse et amélioration de l'absorption du glucose) par une action sur les mitochondries. Ce mode d'action a le potentiel de prévenir les dysfonctionnements endothéliaux et diastoliques, ce qui peut avoir des effets protecteurs sur les défauts micro et macro vasculaires induits par le diabète. Il a également le potentiel d'avoir un effet protecteur sur la survie et la fonction des cellules bêta. Ce mécanisme d’action unique fait de l’Imeglimine un candidat de choix pour le traitement du diabète de type 2 à tous les stades de la maladie, en monothérapie ou en complément d’autres traitements antidiabétiques.

Japon & Asie

Sumitomo Pharma est notre partenaire stratégique pour l’Imeglimine au Japon, en Chine, Taiwan et la Corée du Sud et dans 9 autres pays d’Asie du Sud Est. La demande d’enregistrement de TWYMEEG (Dénomination Commune Internationale (DCI) : chlorhydrate d'Imeglimine) sous la forme de comprimés de 500 mg, a été approuvée au Japon en juin 2021 pour le traitement du diabète de type 2. Le Japon est le premier pays au monde à approuver l’Imeglimine. TWYMEEG est commercialisé depuis septembre 2021 par Sumitomo Pharma, leader du marché du diabète au Japon.

L'approbation de TWYMEEG repose sur de nombreuses études précliniques et cliniques, dont le programme TIMES de Phase III (Trials of IMeglimin for Efficacy and Safety) conduit conjointement par Poxel et Sumitomo Pharma. Ce programme comprenait trois études pivots pour évaluer l'efficacité et la sécurité de TWYMEEG chez plus de 1 100 patients. Dans le cadre de ces trois études, TWYMEEG a atteint les critères principaux d'évaluation, et a présenté un profil d'innocuité et de tolérance favorable, lorsqu'il est utilisé seul ou en association avec d’autres médicaments.

Sumitomo Pharma sera l’unique responsable du développement et de la commercialisation de l’Imeglimine en Chine, en Corée du Sud, à Taiwan et dans neuf autres pays d’Asie du Sud-Est (l’Indonésie, le Vietnam, la Thaïlande, la Malaisie, les Philippines, Singapour, le Myanmar et le Laos).

États-Unis et Europe

Dans les pays non couverts par notre partenariat avec Sumitomo Pharma, notamment les États-Unis et l’Europe, Poxel détient l’ensemble des droits de l’Imeglimine et évalue désormais les possibilités d’exploiter les données cliniques de l’Imeglimine dans des territoires spécifiques, y compris celles résultant de sollicitations directes.

Diabète

Autres opportunités dans le portefeuille

Des études précliniques évaluent actuellement l’activation directe de la protéine kinase activée par l’adénosine monophosphate (AMPK) ainsi que notre plateforme de molécules de thiazolidinediones deutérées (TZD) dans d’autres maladies chroniques et rares et orphelines.

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