Approche scientifique

Le fondement de notre approche

Cibler le métabolisme énergétique pour traiter les maladies chroniques

L'intervention thérapeutique en vue de restaurer l'équilibre bioénergétique cellulaire est une approche prometteuse pour traiter les maladies métaboliques, et notamment le diabète de type 2 et la stéatohépatite non alcoolique (NASH). Nous avons centré notre stratégie de recherche sur deux cibles importantes pour la régulation de la bioénergétique cellulaire:

  • les mitochondries;
  • la protéine kinase activée par l'adénosine monophosphate (AMPK).

Les mitochondries - la centrale énergétique de la cellule

Les mitochondries sont les centrales énergétiques des cellules du corps, participant à la régulation de l'équilibre énergétique et du métabolisme. De ce fait, les mitochondries jouent un rôle essentiel dans la physiopathologie des maladies du métabolisme. Elles sont en effet chargées de produire de l'énergie sous forme de molécules d'ATP (adénosine triphosphate) par l'oxydation de nutriments, comme le glucose et les acides gras, provenant de l'alimentation. Dans la physiopathologie du diabète, par exemple, le déséquilibre métabolique crée une pression sur les mitochondries, ce qui entraîne leur dysfonctionnement, une réduction de leur capacité d'oxydation, avec pour conséquence l'accumulation de lipides dans les tissus sensibles à l'insuline et, à terme, le développement d'une résistance à l'insuline et d'un diabète. Le dysfonctionnement mitochondrial joue aussi un rôle crucial dans la stéatose hépatique non alcoolique. La production d’ espèces réactives de l'oxygène (Reactive Oxygen Species - ROS) induite par une déficience de la chaîne respiratoire dans un environnement enrichi en lipides cause un stress oxydant dans le foie susceptible d’entraîner l’apoptose ou la nécrose des cellules.

L'enzyme AMPK - un capteur d'énergie important

L'enzyme AMPK est un senseur énergétique dont le rôle est de maintenir l'homéostasie énergétique cellulaire. Selon l'état bioénergétique cellulaire, l'activation de l'AMPK renforce les processus cataboliques et régule à la baisse les voies anaboliques. Compte tenu de son rôle métabolique central, l’AMPK pourrait être une approche prometteuse pour le traitement d’un large éventail de maladies chroniques comme la NASH. Pour la NASH, cibler l’AMPK est important, car susceptible d’avoir une action bénéfique sur les trois processus pathophysiologiques clés impliqués dans le développement de la maladie, à savoir, la stéatose hépatique, l’inflammation et la fibrose. L’activation de l’AMPK pourrait en outre traiter les comorbidités de la NASH en ciblant spécifiquement les facteurs de risques cardiovasculaires, tels que l’hyperglycémie, l’insulino-résistance, la dyslipidémie, l’inflammation et l’obésité.

Comment le diabète de type 2 se caractérise-t-il ?

La physiopathologie du diabète de type 2 est caractérisée par une dérégulation des équilibres bioénergétiques, métaboliques et cellulaires, dans tout le corps. Elle est liée à un apport important en nourriture et à une faible demande énergétique, en raison du style de vie sédentaire des diabétiques et elle entraîne un dysfonctionnement mitochondrial.

Dans la physiopathologie du diabète, le déséquilibre métabolique crée une pression sur les mitochondries, ce qui entraîne leur dysfonctionnement, une surproduction d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), une réduction de la capacité oxydative des mitochondries, ce qui a pour conséquence l'accumulation de lipides dans les tissus sensibles à l'insuline et, à terme, le développement d'une résistance à l'insuline et l'apparition d'un diabète.

Que se passe-t-il dans le corps d'un patient diabétique de type 2 ?

Des recherches scientifiques récentes soutiennent l'idée que le diabète de type 2 est fondamentalement lié à des modifications du contenu mitochondrial ou de la capacité oxydante des mitochondries dans les tissus sensibles à l'insuline (foie, muscles, tissu adipeux) et dans le pancréas chez les patients insulinorésistants. Des études ont montré que ce défaut d'oxydation et le stockage inapproprié des lipides dans les tissus peuvent être corrélés à une diminution à la fois de la sensibilité à l'insuline et de la flexibilité métabolique, à cause d'une altération de la voie de signalisation de l'insuline.

La stéatohépatite non alcoolique

La stéatohépatite non alcoolique (NASH) est une maladie métabolique dont l’origine est mal connue et qui est en train de devenir une épidémie mondiale. Elle se caractérise par une accumulation de lipides dans le foie, provoquant une inflammation et une fibrose. La maladie peut rester silencieuse pendant longtemps, mais peut entraîner des lésions sévères et une fibrose, pouvant même aller jusqu’à l’insuffisance hépatique et/ou un cancer du foie. Les facteurs de risque typiques de la NASH sont l’obésité, des taux élevés de lipides sanguins (tels que le cholestérol et les triglycérides), et le diabète. Aujourd’hui, il n’existe aucun traitement disponible contre la NASH.