Approche scientifique

Cibler les voies de régulation de l’énergie cellulaire pour traiter des maladies chroniques

L'intervention thérapeutique qui vise à restaurer l'équilibre bioénergétique cellulaire est une approche prometteuse pour traiter les maladies métaboliques, et notamment le diabète de type 2 et la stéatohépatite non alcoolique (NASH). Nos activités de recherche et développement se concentrent sur des cibles clés dans la régulation de la bioénergie cellulaire:

  • Chaîne respiratoire mitochondriale (CRM)
  • Activation directe de la protéine kinase activée par l'adénosine monophosphate (AMPK)
  • Inhibition du transporteur mitochondrial du pyruvate (MPC)

La mitochondrie – Centrale énergétique de la cellule

Nous pensons que l’Imeglimine est capable de réguler le métabolisme énergétique cellulaire en contrebalançant le dysfonctionnement mitochondrial associé au diabète et à ses complications microvasculaires et macrovasculaires.

La mitochondrie est la centrale énergétique de la cellule. Elle génère de l’énergie principalement au travers de la production d’adénosine triphosphate (ATP) - la principale unité d’énergie cellulaire -, par l’oxydation de nutriments tels que le glucose et les lipides. Elle contribue à la régulation de l’équilibre énergétique et améliore ainsi la fonction métabolique.

Dans la pathophysiologie du diabète, consommation alimentaire excessive et un mode de vie sédentaire conduisent à un déséquilibre du bilan énergétique et sont liés au fait que l'apport en nutriments est supérieur à la demande en énergie. Ce déséquilibre entraîne une augmentation de la production de dérivés réactifs de l’oxygène (DRO) par la chaîne respiratoire mitochondriale, ce qui altère le fonctionnement de la chaîne, conduisant à un déficit d’insulino-sécrétion en réponse au glucose et à une altération de la sensibilité à l’insuline.  Nous pensons que l’Imeglimine améliore la fonction mitochondriale en modulant les activités des complexes composant la chaîne respiratoire mitochondriale, et en diminuant la surproduction de DRO dans ce contexte pathologique. Grâce à cette action au niveau de la mitochondrie, l’Imeglimine a montré:

  • Une augmentation de la sécrétion d’insuline dépendante du glucose par le pancréas ;
  • Une diminution de la production excessive de glucose par le foie ; et
  • Une augmentation de l’absorption et de l’utilisation du glucose par les muscles.

Les études ont aussi démontré que l’Imeglimine empêchait l’ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondriale, prévenant ainsi l’apoptose de cellules bêta du pancréas, ainsi que de cellules endothéliales humaines. Nous pensons que les effets bénéfiques de l’Imeglimine favorisant la préservation de la masse des cellules bêta du pancréas pourraient retarder la progression de la maladie. L’effet de l’Imeglimine sur l’amélioration du dysfonctionnement endothélial nous porte à croire qu’elle pourrait avoir un effet de protection vasculaire précoce pouvant potentiellement retarder l’apparition ou ralentir la progression des complications vasculaires dans la population diabétique de type 2.

Les schémas ci-dessous représentent la mitochondrie et ses membranes dans une cellule issue d’un patient diabétique, et illustrent le mécanisme d’action de l’Imeglimine sur la mitochondrie:

Imeglimin: A Differentiated Mechanism of Action in the Mitochondria Enabling ‘Glucose-plus’ Benefits

L'enzyme AMPK - régulateur clé de l’énergie cellulaire

L'enzyme AMPK est un détecteur énergétique dont le rôle est de maintenir l'homéostasie de l’énergie cellulaire. Selon l'état bioénergétique cellulaire, l'activation de l'AMPK renforce les processus cataboliques et régule à la baisse les voies anaboliques. Etant donné son rôle central dans la régulation du métabolisme de l’organisme, cibler l’AMPK permettra d’explorer une large gamme d’indications dans des maladies chroniques, dont les maladies hépatiques telles que la NASH. Pour la NASH, cibler l’AMPK est susceptible d’avoir une action bénéfique sur les processus pathophysiologiques clés impliqués dans le développement de la maladie : la stéatose hépatique, l’inflammation, le ballonnement et la fibrose. L’activation de l’AMPK pourrait également permettre de traiter les comorbidités de la NASH en ciblant spécifiquement les facteurs de risques cardiovasculaires, tels que l’hyperglycémie, l’insulino-résistance, la dyslipidémie, l’inflammation et l’obésité.

AMPK Activation Observed to Restore Metabolic Balance

Les études précliniques et cliniques effectuées à ce jour avec le PXL770, notre activateur direct de l’AMPK, ont montré qu’il :

  • Améliore la sensibilité à l’insuline ;
  • Inhibe les deux principales sources de la stéatose, que sont la lipogenèse de novo dans le foie et la lipolyse ;
  • Réduit l’inflammation au niveau du foie et du tissu adipeux ;
  • Réduit les voies profibrogèniques conduisant à la fibrose ; et
  • Réduit les facteurs de risque cardiovasculaire.

Cibler l’inhibition du transporteur du pyruvate mitochondrial (MPC) – Contrôleur de l’importation de carburant

Le transporteur mitochondrial du pyruvate (MPC) contrôle l’importation de substrats dans la cellule et son inhibition favorise l’utilisation des graisses augmente la sensibilité à l’insuline et diminue l’inflammation.

PXL065 Targets Inhibition of MPC & Modulates Cellular Fuel Utilization

Le PXL065, le stéréoisomère R de la pioglitazone, est un inhibiteur qui cible le transporteur MPC. Tout en conservant les bénéfices thérapeutiques de la pioglitazone, il n’a montré que peu d’activité sur le récepteur PPARy, et ne provoque pas les effets indésirables qui semblent être liés au stéréoisomère S de la pioglitazone. Des modèles précliniques d'animaux ont montré que le PXL065 présente les mêmes effets anti-inflammatoire et d’activité dans la NASH que la pioglitazone, mais avec peu ou pas de prise de poids et de rétention d’eau, ces effets secondaires étant associés au stéréoisomère S. D’après les résultats précliniques et de phase I obtenus à ce jour, Poxel considère que le profil thérapeutique du PXL065 pourrait être supérieur à celui de la pioglitazone pour la NASH.

Comment le diabète de type 2 se caractérise-t-il ?

La physiopathologie du diabète de type 2 est caractérisée par une dérégulation des équilibres bioénergétiques, métaboliques et cellulaires, dans tout le corps. Elle est liée à un apport important en nourriture et à une faible demande énergétique, en raison du style de vie sédentaire des diabétiques et elle entraîne un dysfonctionnement mitochondrial.

Dans la physiopathologie du diabète, le déséquilibre métabolique crée une pression sur les mitochondries, ce qui entraîne leur dysfonctionnement, une surproduction d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), une réduction de la capacité oxydative des mitochondries, ce qui a pour conséquence l'accumulation de lipides dans les tissus sensibles à l'insuline et, à terme, le développement d'une résistance à l'insuline et l'apparition d'un diabète.

Que se passe-t-il dans le corps d'un patient diabétique de type 2 ?

Des recherches scientifiques soutiennent l'idée que le diabète de type 2 est fondamentalement lié à des modifications du contenu mitochondrial ou de la capacité oxydante des mitochondries dans les tissus sensibles à l'insuline (foie, muscles, tissu adipeux) et dans le pancréas chez les patients insulino-résistants. Des études ont montré que ce défaut d'oxydation ainsi que le stockage inapproprié des lipides dans les tissus peuvent être corrélés à une diminution à la fois de la sensibilité à l'insuline et de la flexibilité métabolique, due à une altération de la voie de signalisation de l'insuline.

Marché du diabète

Selon la Fédération Internationale du Diabète (FID), en 2017 environ 425 millions de personnes âgées de 20 à 79 ans dans le monde étaient diabétiques, dont plus de 90% souffraient d’un diabète de type 2. La FID a également estimé qu’en 2017, rien qu’aux États-Unis, le diabète touchait 30,2 millions de personnes, soit 9,3% de la population.

Le cabinet d’analyse de marché indépendant, Decision Resources, estime que les ventes de traitements contre le diabète ont généré plus de 61 milliards de dollars US en 2017 dans les pays du G7 (États-Unis, Japon, Allemagne, Italie, Royaume-Uni, France et Espagne), et que les ventes sur ces marchés devraient atteindre 76 milliards de dollars US d’ici 2027.

La stéatohépatite non alcoolique - NASH

La stéatohépatite non alcoolique (NASH) est une maladie métabolique dont l’origine est mal connue et qui est en train de devenir rapidement une épidémie mondiale. Elle se caractérise par une accumulation de lipides dans le foie, provoquant une inflammation et une fibrose. La maladie peut rester silencieuse pendant longtemps, mais peut évoluer vers des lésions sévères et une fibrose, pouvant même aller jusqu’à l’insuffisance hépatique et/ou un cancer du foie. Les facteurs de risque typiques de la NASH sont l’obésité, des taux élevés de lipides sanguins (tels que le cholestérol et les triglycérides), l’insulinorésistance et le diabète. Aujourd’hui, il n’existe aucun traitement disponible contre la NASH.

Le marché de la NASH

Selon les analyses réalisées par le National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), caractérisée par une accumulation de graisse dans le foie, est une des maladies hépatiques les plus courantes aux États-Unis. Elle touche environ 20% de la population mondiale et jusqu’à 70% des patients atteints de diabète de type 2.

La NASH est une forme sévère de NAFLD. Ces maladies hépatiques peuvent évoluer vers une cirrhose ou un carcinome hépatocellulaire. D’après la littérature, environ 10 % à 30 % des cas de NAFLD souffrent également de NASH.