PXL770

Une thérapie au potentiel novateur pour les maladies métaboliques chroniques, dont la NASH

Le PXL770 est un nouveau candidat médicament qui active directement la protéine kinase activée par l'adénosine monophosphate (AMPK). L’AMPK est un régulateur clé de multiples voies métaboliques permettant de contrôler le métabolisme lipidique, l’homéostasie du glucose et l’inflammation. Étant donné son rôle central dans la régulation du métabolisme de l’organisme, nous pensons que cibler l’AMPK permettra d’explorer une large gamme d’indications dans les maladies métaboliques chroniques, y compris des maladies hépatiques telles que la NASH.

L’activation directe de l’enzyme AMPK peut potentiellement traiter les causes profondes de la NASH en agissant sur les principaux processus physiopathologiques se déroulant dans le foie : la stéatose, l’inflammation, le ballonnement et la fibrose.

En ciblant directement le principal régulateur de l’énergie cellulaire, nous pensons que le PXL770 est bien idéalement positionné pour traiter la NASH. Sur la base des résultats obtenus avec de multiples modèles précliniques et des données de la littérature corroborant des effets cliniques potentiellement bénéfiques, nous pensons que l’activation de l’AMPK pourrait avoir un effet bénéfique sur les voies métaboliques, inflammatoires et profibrogéniques conduisant aux lésions hépatiques et à la NASH. Les études précliniques et cliniques effectuées à ce jour ont montré que le PXL770 :

  • Améliore la sensibilité à l’insuline ;
  • Inhibe les deux principales sources de stéatose, que sont la lipogenèse de novo dans le foie et la lipolyse ;
  • Réduit l’inflammation au niveau du foie et du tissu adipeux ;
  • Réduit les voies profibrogéniques conduisant à la fibrose ; et
  • Réduit les facteurs de risque cardiovasculaire.

Résultats précliniques

De multiples études précliniques ont mis en évidence un effet bénéfique de l’activation de l’AMPK dans des modèles de NASH. Des résultats précliniques prometteurs sont résumés dans les graphiques ci-dessous.

Développements cliniques

En juillet 2018, nous avons annoncé des résultats de notre essai de phase Ib en deux parties sur le PXL770, composé d’une étude à doses multiples croissantes, et d’une étude d’interactions médicamenteuses. L’étude à doses multiples croissantes a été réalisée chez 48 sujets pour évaluer l’innocuité, la tolérance et la pharmacocinétique (PK) du PXL770 administré une ou deux fois par jour pendant 10 jours, avec six groupes de doses comprises entre 60 mg et 500 mg.

Aucun événement indésirable grave et aucun événement indésirable ayant entraîné l’arrêt de l’étude pour un sujet n’ont été constatés. Le PXL770 était bien toléré jusqu’à la dose la plus élevée de 500 mg, sans atteindre les critères d’arrêt d’augmentation des dose. Dans cette étude, un électrocardiogramme (ECG) a été effectué à chaque dose, et le PXL770 n’était associé à aucun allongement de l’intervalle QT. Les paramètres PK du PXL770 se sont révélés linéaires avec une tendance à la saturation à la dose testée la plus élevée.

En plus de l’étude à doses multiples croissantes, une étude sur les interactions médicamenteuses a aussi été réalisée avec la rosuvastatine, une statine qui est aussi le substrat recommandé des transporteurs OATP (polypeptides de transport d’anions organiques) et pouvant provoquer des interactions pharmacocinétiques (PK) en cas de co-administration avec d’autres médicaments. La rosuvastatine est couramment utilisée dans les études cliniques pour évaluer les interactions médicamenteuses avec des médicaments interagissant avec ces transporteurs. Dans cette étude, 12 sujets ont reçu 250 mg de PXL770 et une dose standard de rosuvastatine une fois par jour. Aucune interaction PK entre le PXL770 et les substrats des transporteurs OATP n’a été observée.

Sur la base des résultats de l’étude de phase Ib et du profil de tolérance observé dans l’étude de phase Ia à doses uniques croissantes, nous avons lancé une étude de preuve de concept de phase IIa ainsi qu’une étude pharmacocinétique et pharmacodynamique (PK/PD), décrites dans le graphique ci-dessous.

Association thérapeutique

Considérant l’hétérogénéité de la pathogénie de la NASH, nous pensons qu’il faut associer plusieurs approches pour agir sur les différents processus physiopathologiques impliqués dans la progression de la maladie. Nos deux produits phares développés pour la NASH ciblent des voies distinctes, et nous pensons que, grâce à leurs profils différenciés, le PXL770 (qui active l’AMPK de manière allostérique pour atténuer la surcharge métabolique dans les cellules hépatiques), et le PXL065 (qui inhibe le transporteur MPC afin de prévenir l’inflammation et la fibrose hépatiques) sont bien adaptés à une administration sous forme d’association thérapeutique, sous réserve de leur autorisation. Dans ce but, nous menons actuellement des études précliniques avec le PXL770 et le PXL065, administrés ensemble et en association avec d’autres traitements possédant des mécanismes d’action différents pouvant, selon nous, offrir des bénéfices additifs ou synergiques pour le traitement de la NASH.

À propos de la stéatohépatite non alcoolique (NASH)

La stéatohépatite non alcoolique (NASH) est une maladie métabolique dont l’origine est mal connue et qui devient rapidement  une épidémie mondiale. Elle se caractérise par une accumulation de graisse dans le foie, provoquant une inflammation et une fibrose. Cette maladie peut rester silencieuse pendant longtemps, mais elle peut évoluer vers des lésions sévères et une fibrose, pouvant à terme aboutir à une insuffisance hépatique et/ou un cancer du foie. Les facteurs de risque typiques de la NASH sont l’obésité, des taux élevés de lipides sanguins (tels que le cholestérol et les triglycérides), et le diabète. Il n’existe à l’heure actuelle aucun traitement disponible contre la NASH.

Aperçu du marché de la NASH

Selon les analyses réalisées par le National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), caractérisée par une accumulation de graisse dans le foie, est une des maladies hépatiques les plus courantes aux États-Unis. Elle touche environ 20% de la population mondiale et jusqu’à 70% des patients atteints de diabète de type 2.

La NASH est une forme sévère de NAFLD. Ces maladies hépatiques peuvent évoluer vers une cirrhose ou un carcinome hépatocellulaire. D’après la littérature, environ 10 % à 30 % des patients atteints de NAFLD souffrent également de la NASH.