PXL065, une nouvelle approche pour le traitement de la NASH

Le PXL065 offre une nouvelle approche pour le traitement de la NASH. Le PXL065 est le stéréoisomère R de la pioglitazone stabilisé par substitution au deutérium (isomère R unique), dont la molécule mère est commercialisée depuis 1999 pour le traitement du diabète de type 2. La pioglitazone est un mélange en proportion égales de deux molécules miroirs (stéréoisomères R et S) qui s’interconvertissent in vivo, qui agit à la fois sur l’inhibition du transporteur mitochondrial du pyruvate (MPC) et sur l’activation du récepteur PPARy. La pioglitazone a fait l’objet de nombreuses études cliniques de phase II, III et IV pour le traitement de la NASH, démontrant sa capacité à résoudre la NASH sans aggraver la fibrose. C’est le seul médicament recommandé pour les patients souffrant de NASH confirmée par biopsie dans les Directives Pratiques publiées par l’AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) et par l’EASL (European Association for the Study of the Liver).

PXL065

Néanmoins, son utilisation est limitée en raison des effets indésirables associés à l’activation des récepteurs PPARy, tels que la prise de poids, les fractures osseuses et la rétention d’eau. Le PXL065, le stéréoisomère R de la pioglitazone, est un inhibiteur spécifique du transporteur MPC n’ayant que peu d’activité sur le récepteur PPARy et ne provoquant pas les effets indésirables qui semblent être liés au stéréoisomère S de la pioglitazone. Des modèles précliniques ont mis en évidence une activité du PXL065 dans la NASH avec peu, voire aucune prise de poids ni rétention d’eau.

PXL065

Résultats précliniques

Les graphiques ci-dessous montrent l’effet du PXL065 sur l’inhibition du transporteur MPC et sur l’activité PPARy. Le PXL065, le d-S-pio et la pioglitazone ont réduit dans des proportions similaires la respiration mitochondriale maximale associée au pyruvate, mesurée par le taux de consommation d’oxygène dans des cellules HepG2. La pioglitazone et la d-S-pio se sont fixés aux récepteurs PPARy et se sont comportés comme des agonistes des récepteurs PPARy, tandis que, jusqu’à une concentration de 100 nM, le taux de fixation du PXL065 sur le récepteur PPARy était faible, et il n’exerçait aucune activité agoniste.

PXL065 

Développements cliniques

En novembre 2018, nous avons annoncé des résultats de la première partie d’un essai de phase Ia, en ouvert, évaluant la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique (PK) d’une dose unique de PXL065 comparé à la pioglitazone chez des sujets sains. Dans cet essai, 12 volontaires sains ont reçu une dose orale unique de 45 mg de pioglitazone ou de 22,5 mg de PXL065. Un modèle pharmacocinétique a été généré sur la base des résultats de cette étude afin de prédire la dose de PXL065 qui produirait la même exposition à la R-pioglitazone que 45 mg de pioglitazone, ainsi que le nombre de jours de prise du médicament nécessaire pour atteindre cet équilibre. Par ailleurs, l’exposition à des métabolites agonistes de PPARy a été comparée avec des doses équivalentes de PXL065 et de pioglitazone.

La modélisation PK a prédit qu’une dose de 15 mg de PXL065 devrait fournir la même exposition à la R-pioglitazone qu’une dose de 45 mg de pioglitazone. Les résultats PK et les simulations chez l’homme, associés aux études précliniques animales, suggèrent que le PXL065 pourrait potentiellement avoir la même efficacité sur la NASH que la pioglitazone, mais avec moins d’effets secondaires liés activation du récepteur PPARy, tels que le la prise de poids et la rétention d’eau. Pendant l’étude de phase Ia, le PXL065 était bien toléré et aucun événement indésirable n’a été rapporté.

En avril 2019, nous avons annoncé des résultats de la deuxième partie de l’étude de phase Ia à doses uniques croissantes. Au total, 24 sujets sains ont reçu trois doses uniques de PXL065 (7,5 mg, 22,5 mg et 30 mg) et une dose unique de pioglitazone, afin d’évaluer le profil de sécurité et la PK du PXL065 comparé à la pioglitazone. Dans cette étude, le PXL065 était bien toléré, et aucun événement indésirable grave n’a été rapporté. L’analyse PK a montré que la concentration plasmatique du PXL065 (Cmax et Aire sous la courbe) après administration par voie orale augmentait de manière proportionnelle à la dose jusqu’à la dose de 22,5 mg, avec une variabilité interindividuelle modérée. Par ailleurs, la stabilisation de la R-pioglitazone par substitution au deutérium a été observée à toutes les doses testées.

Comme indiqué dans les graphiques ci-dessous, l’analyse PK a montré que l’exposition plasmatique au PXL065 administré sous forme de comprimé augmentait de manière proportionnelle à la dose jusqu’à la dose de 30 mg, la dose testée la plus élevée. La stabilisation de la R-pioglitazone (R-pio) par substitution au deutérium était observée à toutes les doses étudiées, ce qui corrobore les résultats obtenus dans notre étude de phase Ia avec une dose unique.

PXL065 

En décembre 2019, nous avons annoncé les résultats d’un essai de phase Ib, à doses multiples et croissantes, randomisé, en double aveugle avec contrôle placebo, sur 30 sujets sains, visant à évaluer la sécurité et le profil PK du PXL065 en comprimés ainsi qu’à sélectionner la dose optimale pour une étude pivot. Cet essai a révélé une proportionnalité à la dose pour toutes les doses testées. Les résultats de l’étude de phase Ia/Ib sont résumés dans le tableau ci-dessous.

PXL065

Sur la base de ces résultats et d’autres données précliniques et cliniques, nous avons déterminé l’intervalle de doses, compris entre 7,5 mg et 22,5 mg, qui sera évalué dans l’étude de phase II. Le plan de l’étude de phase II avec le PLX065 est présenté ci-dessous, et cette étude devrait démarrer en 2020, une fois que l’environnement sanitaire lié au COVID-19 sera stabilisé.

PXL065

Association thérapeutique

Considérant l’hétérogénéité de la pathogénie de la NASH, nous pensons qu’il faut combiner plusieurs approches pour agir sur les différents processus pathogènes impliqués dans la progression de la maladie. Nos deux produits phares développés pour la NASH ciblent des voies distinctes, et nous pensons que, grâce à leurs profils différenciés, le PXL770 (qui active l’AMPK de manière allostérique pour atténuer la surcharge métabolique dans ls cellules hépatiques), et le PXL065 (qui inhibe le transporteur MPC afin de prévenir l’inflammation et la fibrose hépatiques) sont bien adaptés à une administration sous forme d’association thérapeutique. Dans ce but, nous menons actuellement des études précliniques avec le PXL770 et le PXL065, administrés ensemble et en association avec d’autres traitements possédant des mécanismes d’action différents pouvant, selon nous, offrir des bénéfices additifs ou synergiques pour le traitement de la NASH.

À propos de la Stéatohépatite Non Alcoolique (NASH)

La stéatohépatite non alcoolique (NASH) est une maladie métabolique dont l’origine est mal connue et qui devient rapidement une épidémie mondiale. Elle se caractérise par une accumulation de graisse dans le foie, provoquant une inflammation et une fibrose. Cette maladie peut rester silencieuse pendant longtemps, mais elle peut évoluer vers vers des lésions sévères et une fibrose, pouvant à terme aboutir à une insuffisance hépatique et/ou un cancer du foie. Les facteurs de risque typiques de la NASH sont l’obésité, des taux élevés de lipides sanguins (tels que le cholestérol et les triglycérides) et le diabète. Il n’existe à l’heure actuelle aucun traitement disponible contre la NASH.

Aperçu du marché de la NASH

Selon les analyses réalisées par le National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), caractérisée par une accumulation de graisse dans le foie, est une des maladies hépatiques les plus courantes aux États-Unis. Elle touche environ 20% de la population mondiale et jusqu’à 70% des patients atteints de diabète de type 2.

La NASH est une forme sévère de NAFLD. Ces maladies hépatiques peuvent évoluer vers une cirrhose ou un carcinome hépatocellulaire. D’après la littérature, environ 10% à 30% des patients atteints de NAFLD souffrent également de la NASH.