Imeglimine – Etats-Unis/Europe

Un nouveau candidat médicament pour le diabète de type 2 avec un mécanisme d’action différencié
Imeglimine

L’Imeglimine, notre candidat médicament le plus avancé, est un nouveau traitement pour le diabète dont le développement de phase III s’est achevé avec succès au Japon, et est prêt à démarrer aux États-Unis et en Europe. Nous pensons que c’est le seul composé administré par voie orale possédant un double mécanisme d’action permettant en même temps d’augmenter la sécrétion d’insuline en réponse au glucose et de réduire la résistance à l’insuline. Au vu de ces effets, nous pensons que l’Imeglimine pourrait potentiellement ralentir la progression de la maladie et offrir des options thérapeutiques aux patients qui ne répondent plus aux traitements actuels. L’Imeglimine pourrait aussi potentiellement servir de complément aux traitements existants et diminuer les facteurs de risque cardiovasculaire. La mitochondrie est la centrale énergétique de la cellule et son dysfonctionnement est impliqué dans la physiopathologie du diabète de type 2. En ciblant la mitochondrie, l’Imeglimine peut agir simultanément sur le pancréas, les muscles et le foie, ces organes et tissus jouant un rôle clé dans la physiopathologie du diabète de type 2. À ce jour, l’Imeglimine a été évaluée dans 28 études cliniques et administrée à plus de 1 800 patients atteints de diabète de type 2 et à plus de 400 sujets non diabétiques, aux États-Unis, en Europe et au Japon. Ces études ont montré que l’Imeglimine était bien tolérée, et nous avons observé des réductions statistiquement significatives du taux d’hémoglobine glyquée A1c (HbA1c), ainsi que d’autres paramètres de la glycémie, comparé au placebo.

Nous avons conclu un partenariat pour l’Imeglimine avec Roivant Sciences GmbH (Roivant), pour les droits de commercialisation aux États-Unis, en Europe et dans tous les autres pays non couverts par l’accord conclu avec Sumitomo Dainippon Pharma.

Aux États-Unis et en Europe, Roivant, par l’intermédiaire de sa filiale dédiée aux maladies métaboliques Metavant, ciblera dans un premier temps les patients atteints de diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique modérée à sévère (stade 3b/4). Selon le CDC (Centers for Disease Control and Prevention), environ 2,4 millions d’adultes aux États-Unis sont atteints de diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique au stade 3b/4, et ces patients sont confrontés à un risque cardiovasculaire accru et à des problèmes complexes de contrôle de la glycémie.

Nous pensons que les patients diabétiques de type 2 et souffrant d’une insuffisance rénale chronique à un stade avancé ont besoin d’un nouveau traitement efficace, avec un profil de sécurité caractérisé par une réduction significative du risque d’hypoglycémie. En juillet 2019, nous avons annoncé des résultats d’une étude pharmacocinétique et pharmacodynamique (PK/PD) sur l’Imeglimine, montrant sa bonne tolérance dans cette population spécifique de patients, conforme au profil de sécurité mis en évidence dans les études antérieures effectuées à ce jour, et confirmant son potentiel dans cette population de patients. Le programme de phase III est en cours de préparation et devrait démarrer une fois les discussions avec la FDA finalisées.

Les traitements actuels pour le diabète de type 2 et leurs limites

Même si les traitements actuels permettent souvent dans un premier temps de contrôler efficacement la glycémie, ils sont associés à divers problèmes de sécurité. Par exemple, la metformine pouvant provoquer une acidose lactique (accumulation dangereuse d’acide dans le sang) chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique et rénale, elle ne peut pas être utilisée chez ces patients. Les sulfonylurées (sulfamides hypoglycémiants) orales peuvent augmenter le risque d’hypoglycémie et la prise de poids. Les thiazolidinediones (glitazones) orales sont associées à la prise de poids, une rétention d’eau et des fractures osseuses. Par ailleurs, de nombreux traitements couramment prescrits, tels que les inhibiteurs de l’alpha-glucosidase, les inhibiteurs oraux de la DPP-4 et les agonistes du GLP-1, sont aussi associés à des nausées, des vomissements, de la diarrhée, des étourdissements et une faiblesse.

De plus, la capacité de nombreux traitements actuels à ralentir la progression de la maladie ou éviter ses complications reste limitée. Même lorsqu’ils contrôlent efficacement la glycémie, ils sont souvent incapables de retarder la progression du diabète de type 2 ou de prévenir ses comorbidités associées. Par exemple, selon Decision Resources, environ 56% des patients deviennent résistants à la metformine en moins de 3 ans, ce qui représente environ 20 millions de patients dans les pays du G7. Ce problème est particulièrement important quand on sait que la mortalité liée au diabète est principalement liée à ses répercussions cardiovasculaires, et qu’elle augmente en cas de contrôle métabolique insuffisant.

Le diabète de type 2 est aussi la cause principale d’insuffisance rénale chronique. Lorsque celle-ci est présente, le traitement du diabète de type 2 est plus compliqué et les options thérapeutiques plus limitées.

La plupart des médicaments antidiabétiques peuvent être utilisés pour traiter un diabète de type 2 chez les patients atteints d’une insuffisance rénale chronique légère. En revanche, lorsque l’insuffisance rénale chronique est à un stade avancé (3b/4), certains médicaments sont non recommandés voire contre-indiqués, ou ils nécessitent des ajustements de doses. En effet, ces médicaments peuvent entraîner chez ces patients, en fonction de la sévérité de l’insuffisance rénale : 1) des problèmes de tolérance ; 2) une perte d’efficacité sur le contrôle glycémique ; et 3) la nécessité d’ajuster les doses. L’insuline et les sécrétagogues de l’insuline sont les traitements les plus couramment utilisés chez ces patients, mais ils sont souvent utilisés à des doses sous-optimales pour limiter le risque d’hypoglycémie.

En conséquence de ces limites, il existe actuellement peu d’options thérapeutiques permettant aux patients atteints de diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique au stade 3b/4 de gérer leur maladie. Le mécanisme d’action de l’Imeglimine, basé sur des données non cliniques et des observations cliniques, pourrait potentiellement offrir un contrôle efficace de la glycémie aux patients atteints d’une insuffisance rénale chronique au stade 3b/4. L’Imeglimine pourrait aussi être utilisée en complément de divers antidiabétiques pour améliorer leur efficacité dans cette population de patients. Par ailleurs, le profil de tolérance observé de l’Imeglimine était similaire à celui du placebo dans les sous-groupes de patients souffrant d’une insuffisance rénale.

Le traitement des patients atteints du diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique est complexe du fait des contre-indications, des ajustements de doses, et des problèmes de tolérance liés à l’aggravation de la fonction rénale. Le graphique ci-dessous présente certaines limites des traitements existants chez ces patients sont présentées dans.

Limitations of Current Therapies to Treat T2D by Kidney Disease Stage Drives Metavant Focus for Imeglimin